Dr. Friedrich von Bohlen lernte ich über unsere gemeinsamen Themen Krebs, NCT, Kommunikation, Netzwerk, Kooperation und über YesWeCancer kennen. 

Im Austausch zu den neuesten Entwicklungen der Forschung, vor allem der Präzisionsmedizin, ist Friedrich ein wichtiger Ansprechpartner für mich.

Die Präzisionsdiagnostik ist ein Thema, welches mehr Gehör finden sollte. Daher bin ich Friedrich sehr dankbar, dass er explizit zu diesem Thema einen Artikel schrieb und wir das gemeinsame Interesse „Krebs braucht Kommunikation“ nicht nur über YesWeCancer verbreiten.

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Präzisionsmedizin – Vorteile molekularer Charakterisierung von Tumoren

Über die Vorteile molekularer Charakterisierung von Tumoren, die Wichtigkeit geeigneter klinischer Studien für Krebspatient:innen, aktuelle Entwicklungen und ein Ausblick:

Zusammenfassung

Krebs ist eine genetische Erkrankung. Durch Variationen = Mutationen im Erbgut von Zellen können diese funktionell außer Kontrolle geraten und durch ungebremste Teilung Tumore erzeugen. Neben der wichtigen Gewebeuntersuchung (Histologie) ist die präzise Diagnose eines Tumors deshalb nur möglich, wenn man das Erbgut der betroffenen Zellen ausliest.

Diesen Prozess nennt man Sequenzieren. In allen Tumorstadien bekommt der Arzt / die Ärztin die beste Information für die Wahl einer Therapie durch das Auslesen der kompletten Erbinformation der Krebszellen. Dies wird jedoch aus Kostengründen oder Zurückhaltung des Arztes /der Ärztin vor der Komplexität der Information heute oft noch nicht konsequent und deswegen oft erst in späteren Stadien der Erkrankung durchgeführt.

Aus denselben Gründen werden derzeit oft nur Mutationsinformationen einer kleinen Anzahl an Genen erfasst. Dabei besteht die Gefahr, nicht alle relevanten Varianten erkennen zu können. Kennt man die für die Entstehung des Tumors relevanten Varianten = Mutationen, können diese bereits heute oft mit zielgenauen Medikamenten individuell therapiert werden.

Da in betroffenen Zellen oft sehr viele Genveränderungen gleichzeitig vorkommen, und die Anzahl der zugelassenen Krebsmedikamente rapide zunimmt (allein zwischen 2016 und 2021 wurden 207 neue Medikamente von der US-amerikanischen Behörde zugelassen, und viele hundert Medikamentenkandidaten befinden sich gegenwärtig in der klinischen Testung), benötigt der Pathologe und Onkologe entscheidungsunterstützende Software, um die bestmögliche(n) Mono- oder Kombinationstherapie(n) zu finden. Eine gute Alternative kann auch eine zum Variantenspektrum des Patienten/ der Patientin ideal passende klinische Studie sein, in der ein neuer Wirkstoff getestet wird.

Patient:innen stehen klinischen Studien oft aus Unkenntnis kritisch gegenüber, obwohl gerade in der Onkologie der Forschungsfortschritt sehr schnell ist, und in einer Studie sehr innovative Medikamente getestet werden. Aus Sicht des Autors sollte deshalb eine bessere Aufklärung für Patient:innen erfolgen in Bezug auf die Vorteile einer frühen und umfassenden Sequenzierung des Tumors, und den Hintergründen klinischer Studien, die möglicherweise bei nicht optimal passenden zugelassenen Therapien eine interessante Option sind.

Prolog

Sarah und ich leben beide im Großraum Heidelberg und lernten uns vor Corona über einen gemeinsamen Kontakt im beruflichen Kontext am NCT Heidelberg kennen. Dabei erfuhr ich von ihrer langen, bewegenden und beeindruckenden Krankheitsgeschichte. Sie wurde erstmals 2004 mit Brustkrebs diagnostiziert, demselben Jahr, in dem ich in Heidelberg Molecular Health mitgründete.

Hätte es schon 2004 die molekularen Charakterisierungs- und Interpretations-Möglichkeiten gegeben, die es heute gibt und die auch Molecular Health anbietet wäre eine umfassende molekulare Profilierung der Varianten im Tumorgenom der betroffenen Zellen möglich gewesen. Damit wäre eine noch präzisere Diagnose und damit einhergehende optimale Behandlung möglich gewesen. Immerhin ist es Sarah mit ihren Ärzten, Familie, Freunden und ihrer totalen Fokussierung auf ihre Erkrankung gelungen, ihren Krebs zu besiegen.

Sie teilt nicht nur ihre Geschichte und Erfahrungen mit anderen Patienten und Patientinnen, damit diese lernen und profitieren können, sondern ist in ihrem selbstständigen Kontext hauptsächlich in der ganzheitlichen Aufklärung, Kommunikation und strukturierten Begleitung durch die Diagnose für Patienten tätig – Cancer Coaching. Sowohl direkt als auch in Patientenforen wie zum Beispiel yeswecan!cer, ein Forum, das durch Jörg Hoppe, ebenfalls einem geheilten Krebspatienten 2018 gegründet wurde.

Auch ich unterstütze yeswecan!cer, weil wir alle gemeinsam der Überzeugung sind, dass das kollektive Wissen, die gemeinsam gemachten Erfahrungen und die Verbindungen zu- und untereinander entscheidend sind, damit Krebspatient:innen schneller und besser geholfen werden kann.

In den folgenden Ausführungen nehme ich unter anderem Bezug auf Molecular Health, deren Mitglied der Geschäftsführung ich bin, und yeswecan!cer, in deren Sounding Board ich Mitglied bin.

Was ist eigentlich Präzisionsmedizin?

Präzisionsmedizin (manchmal auch personalisierte Medizin genannt) ist ein medizinisches Konzept, das darauf abzielt, die Behandlung und Prävention von Krankheiten auf der Grundlage der individuellen biologischen Merkmale von Patient:innen zu verstehen und zu steuern bzw. anzupassen.

Denn unsere molekulare Biologie steuert unsere zellulären und physiologischen Abläufe und Prozesse. Wenn man sie versteht, kann man Abweichungen erkennen, verstehen und diagnostizieren, und gezielt adressieren und therapieren.

Der Begriff „Präzisionsmedizin“ tauchte erstmals in den frühen 2000er Jahren auf, als die Fortschritte in der Genomik und anderen molekularen Technologien begannen, neue Möglichkeiten für eine auf Patient:innen angepasste Diagnostik und Behandlung zu versprechen. Im Jahr 2015 startete die US-Regierung unter Präsident Obama die „Precision Medicine Initiative“, die darauf abzielt, die Präzisionsmedizin als Teil einer umfassenderen Strategie zur Förderung der Gesundheitsforschung und -versorgung zu etablieren.

Seitdem hat der Begriff „Präzisionsmedizin“ sowohl in der Wissenschaft als auch in der öffentlichen Diskussion zunehmend an Bedeutung gewonnen. Durch die guten Fortschritte gerade in der Aufdeckung unterschiedlicher Mechanismen der Tumorgenese hat die Präzisionsmedizin eine besonders große Bedeutung in der Onkologie.

„Präzisionsmedizin“ und „Personalisierte Medizin“ werden oft synonym verwendet, aber es gibt einen Unterschied in der Bedeutung der beiden Begriffe: „Personalisierte Medizin“ bezieht sich allgemein auf die Anpassung von Diagnostik und Therapie an die Gesamtheit der individuellen Eigenschaften oder Bedürfnisse von Patient:innen, wie zum Beispiel Alter, Geschlecht, medizinischer Vorgeschichte, Umwelt- oder soziale Faktoren, oder genetische Merkmale.

„Präzisionsmedizin“ hingegen beschäftigt sich speziell mit der Anwendung von neuen Technologien wie Genomik (die Untersuchung der Gene), Proteomik (die Untersuchung einer großen Anzahl von Eiweißen) oder auch Metabolomik (die Untersuchung von Stoffwechselprodukten), um die genetischen und biochemischen Eigenschaften von Patient:innen zu verstehen und die Behandlung entsprechend anzupassen.

Insgesamt lässt sich also sagen, dass Präzisionsmedizin ein Teil der personalisierten Medizin ist, der sich auf die Anwendung von spezifischen molekularen Technologien zur Anpassung und Optimierung der Behandlung an die individuellen genetischen Merkmale der Patient:innen konzentriert.

Das Versprechen der Präzisionsmedizin ist, dass ein besseres Verständnis der individuellen biologischen Situation von Patient:innen zu einer gezielteren und effektiveren Behandlung führen kann, indem z.B. bestimmte Medikamente nur für jene Patient:innen verschrieben werden, die aufgrund ihrer genetischen Veranlagung davon profitieren würden, oder, im Bereich der Onkologie, deren Tumor entsprechende genetische Veränderungen trägt, die das Medikament angreift. Ebenso könnten Nebenwirkungen von Medikamenten vermieden werden, die nur bei bestimmten genetischen Varianten auftauchen. 

Die Medizin hat generell im Bereich der Individualisierung von Diagnostik und Therapie einen großen Nachholbedarf. So werden zum Beispiel Medikamente in den allermeisten Fällen unabhängig vom Geschlecht der Patient:innen ausgewählt und dosiert, dem größten biologischen Unterschied beim Menschen. Ebenso spielt die ethnische Herkunft bislang nur eine geringe Rolle bei der Entwicklung und Anwendung von Medikamenten, was durch neue Initiativen verbessert werden soll.

Man könnte auch etwas provokativ sagen, dass die einfachste Form der Individualisierung der Medizin eine längere Beschäftigung mit Patient:innen ist, was angesichts der durchschnittlichen Dauer eines Arztgesprächs in Deutschland von unter 10 Minuten erkennbares Verbesserungspotential hat.

Letzteres zeigt auch das Problem der Präzisionsmedizin auf: Zunächst eine Kostensteigerung, unter anderem durch einen zusätzlich zu leistenden Aufwand des Arztes / der Ärztin. Dem gegenüber steht aber eine oftmals verbesserte Behandlung, die Geld spart, weil nicht wirksame aber oft teure Fehlmedikation verhindert werden kann.

Und vor allem Behandlungserfolg und Lebensqualität von Patient:innen verbessert werden. Ein essentieller Bestandteil der Präzisionsmedizin muss daher die einfache Präsentation und Interpretation der komplexen Daten und Informationen mittels intelligenter Computersysteme sein, die die Entscheidung des Arztes/ der Ärztin unterstützen, ohne die Komplexität zu erhöhen oder zusätzliche Zeit zu beanspruchen. (Anmerkung: Solche Systeme existieren. Zum Beispiel das IVDR-zertifizierte Medizinprodukt „MH Guide“).

Auf diese Weise kann die Präzisionsmedizin zu einer Verbesserung des Behandlungserfolges für jeden Patienten / jede Patientin führen.

Molekulare Charakterisierung von Tumoren

Gene sind der „code of life“. Sie sind strukturell auf den Chromosomen lokalisiert. Die Summe aller Gene nennt man das Genom. Gene kodieren Proteine und regulieren Proteinfunktionen. Veränderungen (Mutationen) im Erbgut von Zellen führen dazu, dass Proteine (Eiweiße) ihre normale Funktion verlieren oder neue, schädliche Funktionen hinzugewinnen, wodurch zelluläre Kommunikations- und Regulationsmechanismen gestört oder außer Kraft gesetzt werden. Dadurch geraten diese Zellen außer Kontrolle und können sich zu Tumoren entwickeln.

Wenn man also einen Tumor präzise diagnostizieren möchte, muss man die veränderten Gene und damit Proteine identifizieren. Dies geschieht dadurch, dass man die Genkodierung von Tumorzellen ausliest. Diesen Prozess nennt man Sequenzieren. Wenn man die Gene von Tumorzellen sequenziert, findet man meist sehr viele Abweichungen (Varianten, oder Mutationen) von ‚normalen‘ Genen.

Diese Varianten können zu sehr unterschiedlichen Funktionsverlusten oder -veränderungen führen. Welche Funktionsverluste oder -veränderungen letztlich die Ursache für einen Tumor begründen kann man nur beurteilen, wenn man a) die Varianten im Tumor kennt b) den Einfluss der Varianten auf die Zellfunktionen versteht c) beurteilen kann, ob eine oder mehrere Varianten ursächlich für die Entstehung und Wachstum eines Tumors verantwortlich sind und d) beurteilen kann, welche defekten oder intakten Proteine gezielt medikamentös angegriffen werden müssen, um Tumorzellen eliminieren oder bekämpfen zu können. Wenn man also das genetische Variantenmuster eines Tumors nicht kennt, kennt man die präzisen Angriffsziele (die sogenannten „targets“) nicht.

Dann hat man lediglich unspezifische Therapieverfahren oder Therapien, die zur Bekämpfung und Ausschaltung von Tumorzellen gesunde Angriffspunkte benötigen wie zum Beispiel Östrogenrezeptoren auf Tumorzellen von Patientinnen mit Brustkrebs.

Heute gibt es erste Krebsmedikamente, die unabhängig von der histologischen Klassifizierung des Tumors nur für spezifische Genveränderungen zugelassen sind. Beispiel: NTRK-Fusionen, die bei etwa 0,3 % aller Krebserkrankungen beobachtet werden, und für die es derzeit zwei zugelassene Medikamente in Deutschland gibt.

Es gibt verschieden hochauflösende Sequenzierverfahren, und es gibt Leitlinien, wann Sequenzierung erstattet wird und wann nicht.

• Häufig werden sogenannte ‚kleine Panels‘ sequenziert, d.h. eine Auswahl von 20 bis ca. 170 Genen. Das ist günstig, birgt aber das Risiko, dass man nicht alle relevanten Gene erfasst, und man damit entscheidende Genveränderungen nicht in die Medikamentenauswahl einbeziehen kann. Ebenso könnten Genveränderungen, die für sogenannte therapeutische Resistenzmechanismen verantwortlich sind, nicht erkannt werden, und ein eigentlich wirksames Medikament damit unwirksam werden. Ebenso können auch bestimmte Genvarianten Nebenwirkungen von bestimmten Medikamenten beeinflussen, und die Kenntnis solcher Varianten kann damit auch die Sicherheit und Verträglichkeit von Therapien verbessern. Schließlich können auch bestimmte Genvarianten die Interaktion von gleichzeitig gegeben Medikamenten beeinflussen und dazu führen, dass die Wirksamkeit von Krebsmedikamenten herabgesetzt wird.
• Häufig wird eine Sequenzierung bei Erstdiagnose oder bei nicht metastasierenden Tumoren nicht erstattet. Das kann dazu führen, dass anfangs nicht optimal therapiert wird, weil der Tumor ja nicht richtig verstanden ist.

Von daher spricht vieles dafür, möglichst früh und nach Möglichkeit umfangreich zu sequenzieren, d.h. ein großes Panel (ca. 500 Gene) oder sogar alle Gene; letzteres nennt man dann entweder ‚whole exome sequencing (WES)‘ oder ‚whole genome sequencing (WGS)‘ (auf die genauen Unterschiede soll hier nicht eingegangen werden).

Ebenso ist es empfehlenswert, wiederholte Sequenzierung während und nach einer Behandlung vorzunehmen, um den Behandlungserfolg zu überwachen und rechtzeitig das Auftauchen möglicher neuer Mutationen zu erkennen. Sehr interessant dürften hierfür auch Verfahren zur Auffindung von Genveränderungen im Blut von Patient:innen werden (‚liquid biopsy‘).

Die Kosten für die Sequenzierung und Interpretation eines großen Panels in der Onkologie belaufen sich heute auf ca. € 3.000. Das ist wenig im Vergleich zu vielen neuen Medikamenten (z.B. Immuntherapien), die oft mehrere zehntausend Euro pro Behandlungsjahr kosten können. Ärzte können sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie begründet von der Leitlinie abweichen, müssen dies aber der Krankenkasse gegenüber plausibel herleiten, damit diese einer nicht vorgesehenen Sequenzierung beziehungsweise einer von der Leitlinie abweichenden Behandlung zustimmen. Das ist Zusatzaufwand, für den oft bei den Ärzt:innen die Zeit fehlt, und der für Krankenhäuser das Risiko birgt, für den Erstattungsantrag einen negativen Bescheid zu bekommen.

Es gibt hierzu noch viele Details, die hier jetzt nicht zur Sprache gekommen sind, weil sie den Rahmen sprengen würden. Wer mehr Details erfahren möchte kann sich in der Literatur, bei seinem behandelnden Arzt oder in geeigneten Patient:innen Foren wie z.B. yeswecan!cer informieren.

Klinische Studien

Klinische Studien werden durchgeführt, um neue Wirkstoff-Kandidaten oder neue Kombinationen von Wirkstoffen bei geeigneten Patient:innen auf Sicherheit und Wirksamkeit zu prüfen und zur Zulassung zu bringen, um sie, bei erfolgreichem Abschluss, allen in Frage kommenden Patient:innen zugänglich zu machen.

Neue Wirkstoff-Kandidaten werden dabei für Krankheiten entwickelt, bei denen es noch keine Behandlung gibt, oder weil sie möglicherweise bestehenden Therapien überlegen sind. In der Onkologie werden mehr Wirkstoffe entwickelt als in anderen Therapiegebieten, und oftmals sind die erfolgversprechendsten neuen medikamentösen Ansätze ausschließlich über klinische Studien zugänglich.

Eine Studie ist dabei meist so geplant, dass es eine Anzahl Patient:innen gibt, die das neue Medikament erhalten, und eine Anzahl Patient:innen, die die bisherige zugelassene Standardtherapie für die jeweilige Erkrankung erhalten – man spricht dabei auch von Studienarmen. Dabei wissen weder Patient:in noch der Arzt /die Ärztin, welche Behandlung verabreicht wird: Patient:innen werden dem einen oder anderen Studienarm gemäß Studienprotokoll nach einem Zufallsprinzip zugewiesen.

Es gibt also nur eine gewisse Chance, das neue Medikament zu erhalten, zum Beispiel 50% bei zwei gleich großen Armen oder 33% bei drei gleich großen Armen oder 66% bei einer 2:1 Aufteilung zwischen den Armen. Dies muss deshalb so durchgeführt werden, um eine statistisch zweifelsfreie und belastbare Aussage darüber zu bekommen, ob das neue Medikament tatsächlich besser als die bestehende Standardbehandlung ist.

Denn die Studie wird ja durchgeführt, weil man nicht weiß, ob das neue Medikament oder die neue Kombination von Medikamenten besser, gleichgut, aber möglicherweise auch schlechter als die bisherige Behandlung ist. Möglicherweise hat das Medikament auch unerwünschte Nebenwirkungen. Es gibt gelegentlich auch Studien, bei denen die Identität der Behandlung offengelegt ist. Die Teilnahme an einer klinischen Studie bedeutet also mindestens die beste bestehende Behandlungsoption und bietet zusätzlich die Chance auf eine überlegene Behandlung.

In klinischen Studien findet eine viel intensivere Betreuung der Patient:innen statt als dies im klinischen Alltag der Fall ist. Dabei werden oft spezielle Untersuchungen über die Dauer der Behandlung hinweg durchgeführt, um genau herauszufinden, ob und warum die neue Behandlung überlegen ist, aber auch, um unerwünschte Nebenwirkungen schnell zu erkennen.

Dies bedeutet für die teilnehmenden Patient:innen auch häufig eine höhere Belastung als bei der Behandlung außerhalb einer Studie, zum Beispiel müssen sie häufiger ein Studienzentrum aufsuchen, oder häufiger eine Untersuchung durchführen lassen. Studien finden an sogenannten Studienzentren statt, dies sind häufig Universitätskliniken oder Kliniken der Maximalversorgung, die über die nötige Erfahrung, aber auch die Ressourcen verfügen, um solche Studien durchführen zu können. Deshalb müssen Patient:innen hier auch häufig längere Wegstrecken auf sich nehmen.

Klinische Studien werden sehr streng überwacht. So müssen alle Studien von sogenannten Ethikkommissionen freigegeben werden, die prüfen, ob die Belastungen und mögliche Risiken der Studie für Patienten zumutbar sind. Ebenso sind alle teilnehmenden Ärzt:innen speziell für die Durchführung von klinischen Studien geschult, und Patient:innen sind versichert.

Vor Teilnahme an der Studie findet eine ausführliche Aufklärung statt, und Patient:innen können frei entscheiden, ob sie teilnehmen wollen. Auch ist wichtig zu wissen, dass jede:r Studienteilnehmer:in jederzeit ohne Angabe von Gründen aus einer Studie austreten kann.

Klinische Studien haben die größte Aussicht auf Erfolg, wenn der molekulare Wirkmechanismus des Wirkstoff-Kandidaten gut verstanden ist, und darauf basierend diejenigen Patient:innen in Studien eingeschlossen werden, die mit größter Wahrscheinlichkeit von der neuen Behandlung profitieren.

Um dies festzustellen, muss bei Krebserkrankungen eine molekulare Charakterisierung der Tumorzellen erfolgen, denn Wirkstoffe interagieren mit molekularen Wirkorten (sogenannten „targets“), die auf oder in den Tumorzellen vorhanden sein müssen, und oftmals auch mit bestimmten genetischen Veränderungen einhergehen. Neben den Daten zu Genveränderungen sind insbesondere demographische Daten (Alter, Geschlecht, …) sowie Daten zur Krebserkrankung (histologischer Typ, Stadium, bisherige Behandlungen), Komorbiditäten und Medikation erforderlich, um herauszufinden, ob ein Patient:in für ein Studie geeignet ist.

Patient:innen stehen heute klinischen Studien oft noch kritisch gegenüber (Stichwort ‚Versuchskaninchen‘). Dies hat meist damit zu tun, dass Sinn, Zielsetzung und Durchführung klinischer Studien nicht ausreichend erklärt oder verstanden werden. Hier können Literatur, Ärzte und Patient:innen Organisationen wie yeswecan!cer einen wesentlichen Beitrag leisten, Studien verständlicher für die Patient:innen zu machen.

Pharmaunternehmen und forschende Organisationen wie Universitäten und Kliniken wollen alle nur Studien durchführen, bei denen eine überlegene Wirkung bei Patient:innen mit großer Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist, und die tatsächlich zur Zulassung von neuen, sicheren, und wirksamen Medikamenten führen. Damit haben Pharmafirmen und Patient:innen das gleiche Ziel: ‚Die richtigen Patient:innen in den richtigen Studien‘.

Vor diesem Hintergrund kann die Information geeigneter klinischer Studien einen wichtigen Beitrag leisten, um Patient:innen zu helfen, eine für sie geeignete klinische Studie zu identifizieren, und sich mit den spezifischen Bedingungen der Studie auseinanderzusetzen.

Diese Informationen sind verfügbar durch in Deutschland zugelassene Medizinprodukte wie z.B. „MH Guide“, und so umfassend für Ärzte einsehbar, abrufbar und verfügbar. Auch Patientenorganisationen wie yeswecan!cer planen, Studien einfach zu erklären und einsehbar und verständlich zu machen.

Insbesondere gibt dies Ärzten und Patient:innen die Möglichkeit, alle in Frage kommenden Studien zu sichten und zu entscheiden, ob eine klinische Studie eine gute Alternative oder sogar die bessere Wahl als bestehende Medikation ist. Da es gerade in der Onkologie eine Vielzahl konkurrierender Studien für die gleichen Indikationen gibt, hat der/die Patient:in mit ihrem behandelnden Arzt so die Chance, eine Auswahl zu treffen, die am besten auf die klinische und tumorbiologische Situation des Patienten / der Patientin optimiert ist.

Präzisionsmedizin als Ko-Evolution wissenschaftlicher Erkenntnis & Entwicklung neuer Medikamente in der Onkologie

Präzisionsmedizin und Medikamente in der Onkologie haben sich in den letzten Jahren eng verzahnt miteinander entwickelt. Dabei führen neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu neuen Medikamenten und Behandlungsansätzen, deren Anwendung wiederum eine weitere Verbreitung und die Verbesserung der Erkenntnisse und Methoden der Präzisionsmedizin ermöglicht.  

Traditionell wurden Krebspatient:innen mit Chemotherapie, Strahlentherapie und chirurgischen Eingriffen behandelt. Diese Methoden sind nicht spezifisch für einen Tumor und können auch gesunde Zellen schädigen. Mit Fortschritten in der Genomik und Biotechnologie haben Forscher und Mediziner begonnen, Krebs auf der genetischen Ebene zu betrachten, zu verstehen und zu behandeln.

Durch die Identifizierung spezifischer Genmutationen, die bei bestimmten Krebsarten auftreten, konnten Forscher neue Medikamente entwickeln, die gezielt auf diese Mutationen abzielen. Diese Medikamente werden als zielgerichtete Therapien („targeted therapies“) bezeichnet und können die Wirksamkeit der Behandlung signifikant verbessern und die Nebenwirkungen verringern.

Das erste Beispiel und ein Meilenstein für die zielgerichtete Therapie ist das Medikament Imatinib (Gleevec), das zur Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie (CML) eingesetzt wird. Imatinib wurde 2001 von Novartis eingeführt und zielt auf eine bestimmte genetische Mutation (genauer: eine Translokation) ab, die bei CML-Patienten häufig vorkommt. Das Medikament blockiert die Aktivität des Proteins, das durch diese Mutation verändert wird, und verhindert so das Wachstum der Krebszellen. Imatinib hat das Überleben von CML-Patienten signifikant verbessert und hat auch bei anderen Krebsarten, wie gastrointestinalen Stromatumoren, positive Ergebnisse gezeigt.

Andere Beispiele zielgerichteter Therapien sind BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib und andere) bei der Behandlung von Melanomen, wo das BRAF-Gen bei etwa der Hälfte aller Fälle mutiert ist. Die Inhibitoren blockieren die Aktivität des mutierten BRAF-Proteins und können so das Wachstum von Melanomen stoppen. Große Bedeutung haben die HER2-Inhibitoren (Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab) beim Mammakarzinom erlangt:

Diese Medikamente adressieren das HER2-Protein, das oft bei Brustkrebs überexprimiert wird. Andere wichtige Beispiele sind EGFR-Inhibitoren (Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib) bei Lungen- und Darmkrebs, PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Talazoparib) bei Brust- und Eierstockkrebs, ALK-Inhibitoren (Crizotinib, Alectinib) bei einigen Fällen von Lungenkrebs oder VEGF-Inhibitoren (Bevacizumab, Axitinib) bei Nierenzell- und Darmkrebs.

Neuerdings kommen auch zielgerichtete und zum Teil bereits erfolgreich in der Therapie erprobte Antikörper zum Einsatz, die mit spezifisch wirkenden Toxinen konjugiert sind (sog. ADC: Antibody-Drug-Conjugates). Dabei dient der Antikörper primär dazu, das Toxin zu den gewünschten Zielzellen zu bringen, damit diese dann durch das Toxin, das von den Zellen aufgenommen wird, gezielt eliminiert werden können (Ado-Trastuzumab Emtansin, Trastuzumab Deruxtecan, Sacituzumab Govitecan). 

Die neueste und im Moment vielversprechendste Behandlungsform in der Onkologie ist die Immuntherapie, die das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Krebszellen mobilisiert und nutzt. Diese Therapie hat bei einzelnen Patienten mit bestimmten Krebsarten erstaunliche Wirksamkeit bis hin zu einer Heilung der Krebserkrankung gezeigt.

Im Augenblick glauben viele Mediziner, dass diese Therapieform die größten Chancen für die Heilung von Krebs verspricht. Ein Meilenstein in der Entwicklung der Immuntherapie ist dabei das Medikament Pembrolizumab (Keytruda), das zum Beispiel für die Behandlung von Patienten mit Melanom, kleinzelligem Lungentumor, oder Krebserkrankungen des Kopf- und Halsbereichs zugelassen ist. Für eine Behandlung mit Immuntherapien muss das Vorhandensein von Angriffsstellen (targets) auf Tumorzellen nachgewiesen werden, zum Beispiel PD-L1 für Pembrolizumab. Weitere Therapieverfahren in der Immunonkologie sind sogenannte CAR-T-Zellen (CAR: chimärer Antigen-Rezeptor), die aktuell vor allem bei bestimmten Blut- bzw. Lymphdrüsenkrebserkrankungen Anwendung finden und aktuelle auch für viee solide Tumore entwickelt werden.

Weitere noch neuartigere Therapieklassen wie zB onkolytische Viren oder die messenger RNA (mRNA), die sich gegen Corona bewährt hat, befinden sich in der Entwicklung:

• Onkolytische Viren sollen sich möglichst spezifisch nur in Tumorzellen vermehren und dadurch den Tumor zerstören (Onkolyse). 
• mRNA ermöglicht eine weitere Art der Immuntherapie und verspricht, Tumor- und Patienten-individuell eingesetzt werden zu können, sei es allein oder in Kombination mit anderen Therapien. Die Herstellung geht schnell und ist vergleichsweise günstig. Das kann möglicherweise einmal dazu führen, dass mRNA gegen sehr viele Tumoren in der jeweils individuellen Situation von Patient:innen als Kombinationswirkstoff Immun-stimulierend oder Immun-unterstützend eingesetzt wird.

Zurzeit werden sowohl verschiedene onkolytische Viren bzw. daraus abgeleitete virale Vektoren, sowie verschiedene mRNA in klinischen Studien untersucht.

Fazit

Insgesamt haben die Fortschritte in der Präzisionsmedizin und die Entwicklung zielgerichteter Therapien die Möglichkeiten zur Behandlung von Krebs erheblich erweitert und verbessert, und haben oft die traditionelle Chemotherapie abgelöst oder ergänzt.

Jede:r Patient:in kann durch präzise molekulare Diagnostik heute schon besser behandelt werden. Neue Therapieverfahren werden in Zukunft immer öfter auch Heilung ermöglichen. Präzise Behandlung und präzise Diagnostik gehen Hand in Hand und lernen gegenseitig voneinander.

Das geht nur durch Unterstützung und Nutzung leistungsfähiger Computersysteme, die die komplexen und nicht trivialen Zusammenhänge molekularer Informationen im klinischen Kontext jedes Patienten / jeder Patientin verstehen und Ärzten umfassende Evidenz-basierte Entscheidungsunterstützung für Diagnose, Therapieauswahl und Behandlungsverfolgung bieten.

Patient:innenorganisationen haben die Chance, das Wissen der Präzisionsmedizin bei Patient:innen und in der Öffentlichkeit einfach verständlich zu machen und so heutigen und zukünftigen Patient:innen schneller für bessere Diagnose und Therapie helfen zu können.

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Mit dem Ziel für bessere Effektivität und Effizienz, das soll heißen bessere Diagnosen zu ermöglichen, die besten Behandlungswege und Therapien für Patienten zu finden, und in Zukunft bessere Arzneimittel schneller in Studien und nach erfolgreicher Zulassung zu den Patienten zu bringen. 2005 gründete ich gemeinsam mit Dietmar Hopp und Christof Hettich die dievini, ein Unternehmen, das in Unternehmen investiert, die transformative Technologien und Produkte in Deutschland für die Life Sciences entwickeln und kommerzialisieren. Mit den Schwerpunkten Immunotherapien in der Onkologie, targeted Therapien bei neurodegenerativen Erkrankungen, und Präzisionsmedizin. Neben meiner Geschäftsführertätigkeit bei Molecular Health bin ich in den Aufsichtsräten der Apogenix AG und Heidelberg Pharma AG sowie im Sounding Board von yeswecanlcer.

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